Chercheurs : moins de graisse grâce à un défaut du récepteur de l’insuline

Des souris présentant un défaut du récepteur de l’insuline ont 50-70 pour cent de graisse corporelle en moins, quel que soit ce qu’elles mangent. Elles vivent en plus près de 20 % plus longtemps. Quand les humains vont-ils profiter de cette science ?

Défaut du récepteur de l’insuline

Nous sommes en 2002 lorsqu’un groupe de chercheurs à Boston concentre sur lui l’espoir du monde des personnes obèses. Un groupe de souris particulières soulève un coin du voile et montre une vision d’avenir dans laquelle les salles de sport ne seraient plus que des reliques du passé. Un avenir où la différence entre un Big Mac avec un grand soda et une salade avec de l’eau minérale ne serait qu’une question de goût. Un avenir où vous pourriez manger davantage, être plus mince et même vivre plus longtemps. Partout dans le monde, des autodafés auraient lieu. Pas des brûlures politiques ou religieuses, mais des feux de joie d’anciens obèses jetant tous leurs livres sur les régimes et la perte de poids au bûcher.

Cela ressemble peut-être à de la science-fiction mal écrite, mais ceux qui en profitent foulent cette terre depuis plus d’une décennie. Enfin, c’est un peu grandiloquent pour quelques souris de laboratoire particulières qui passent leur vie, plus longue, dans une cage.

L’évolution a du retard

Faisons un pas en arrière pour expliquer une fois encore le processus qui conduit tant de personnes à un poids non désiré. Pour cela, il faut revenir à l’époque des chasseurs-cueilleurs.

Depuis l’apparition de l’être humain moderne il y a environ 150 000 à 200 000 ans, celui-ci a surtout survécu en chassant et en cueillant [1-3]. Parfois c’était la fête lorsqu’une chasse réussissait, puis à d’autres moments il fallait passer des jours avec peu ou pas de nourriture disponible parce que cette fichue bête était trop rapide. Ce n’est qu’il y a environ 6000 ans que l’agriculture est devenue une source importante de nourriture. Avancez rapidement jusqu’à la société de consommation actuelle et vous voyez un énorme changement dans la disponibilité de l’alimentation. Surtout au siècle dernier, le coût de la nourriture en Occident a fortement baissé. En 1930, l’Américain moyen consacrait encore 25 % de ses revenus à l’alimentation, alors qu’aujourd’hui ce n’est plus qu’environ 10 % [4]. Dans le même temps, la disponibilité de la nourriture a augmenté et il faut de moins en moins d’efforts pour se la procurer. Il faut voyager moins longtemps, tout se trouve dans un seul supermarché, passer moins de temps à cuisiner, etc.

Insuline et stockage des graisses "for a rainy day"

Nos corps ont donc dû survivre pendant environ 150 000 à 200 000 ans avec des apports alimentaires très irréguliers. Le corps a ainsi appris, entre autres, à stocker les acides gras dans les cellules graisseuses comme carburant de réserve pour les périodes où la nourriture est rare. L’insuline joue ici un rôle important. L’insuline augmente notamment lorsque vous consommez des glucides ou des sucres et que cela élève la quantité de glucose dans votre sang. Une partie est stockée sous forme de glycogène dans les muscles grâce à l’action de l’insuline. Mais ce stockage est limité. Dans les cellules graisseuses, l’insuline envoie un signal pour laisser entrer les acides gras. Une fois à l’intérieur, ils sont transformés en triglycérides, ce qui les enferme en quelque sorte dans la cellule graisseuse. De cette manière, beaucoup plus d’énergie peut être stockée.

Un système magnifique lorsque vous ne savez pas quels jours de la semaine vous mangerez ou non. Mais à une époque où la nourriture est disponible en excès, c’est une recette pour l’obésité.

Cette action de stockage des graisses se fait à l’aide de récepteurs cellulaires dans les cellules graisseuses qui réagissent spécifiquement à la présence d’insuline. Vous avez besoin d’insuline pour maintenir votre glycémie basse, non seulement en augmentant le stockage des graisses, mais aussi en stockant du glycogène dans les muscles et en permettant aux muscles de se développer grâce à la synthèse des protéines. Les personnes dont les cellules ne réagissent pas ou mal à la présence d’insuline, ce que l’on appelle résistance à l’insuline, rencontrent donc toutes sortes de problèmes. Mais que se passe-t-il si l’on désactive spécifiquement les récepteurs dans les cellules graisseuses ? Que se passe-t-il si, de ce fait, les cellules graisseuses ne peuvent pas "voir" l’insuline alors qu’ailleurs dans le corps, l’insuline peut simplement faire son travail ?

"Souris FIRKO"

Les chercheurs du Joslin Diabetes Center and Department of Medicine à la Harvard Medical School de Boston ont la réponse. Du moins chez les souris. En 2002, ils ont publié les données de leur étude [5]. Ils ont développé des souris chez lesquelles les récepteurs de l’insuline dans les cellules graisseuses avaient été désactivés : les fameuses souris fat-specific insulin receptor knockout- (ou FIRKO).

Les récepteurs de l’insuline dans les muscles fonctionnent toujours et sont donc capables de stocker du glycogène et de transformer les acides aminés en protéines. Mais une fois arrivée aux cellules graisseuses, l’insuline n’a aucun effet. Les récepteurs qui devraient entrer en action sont désactivés chez les souris FIRKO. Résultat : les souris FIRKO avaient 50-70 pour cent de graisse en moins que les souris témoins, quel que soit ce qu’elles mangeaient. En outre, elles vivaient près de 18 % plus longtemps. Fait remarquable, le risque de développer un diabète à un âge plus avancé, où les récepteurs de l’insuline ailleurs, comme dans le foie et les muscles, fonctionnent aussi mal, était également plus faible chez les souris FIRKO.

En utilisant le système Cre-loxP, nous avons créé des souris présentant une interruption du gène du récepteur de l’insuline spécifique au tissu adipeux (souris FIRKO). Ces souris ont une faible masse grasse, perdent la relation normale entre la leptine plasmatique et le poids corporel, et sont protégées contre l’obésité liée à l’âge et induite par une lésion hypothalamique, ainsi que contre l’intolérance au glucose liée à l’obésité.

"Souris FAT10"

Plus récemment, en 2013, des chercheurs de Yale ont obtenu des résultats quelque peu comparables par une autre voie [6]. Ils ont désactivé le gène HLA-F adjacent transcript 10 ("FAT10" ). Pour autant que l’on sache, ce gène est impliqué dans le système immunitaire et s’active lors d’inflammations, mais sa fonction reste encore très floue. Les chercheurs de Yale ont découvert plusieurs éléments remarquables chez des souris présentant un gène FAT10 défectueux.

La désactivation du gène FAT10 prolonge la durée de vie et réduit les biomarqueurs associés à l’âge.

Les souris FAT10ko âgées paraissaient plus jeunes que les témoins du même âge et du même sexe, avec maintien de la masse musculaire (sarcopénie retardée), pelage plus dense, plus lisse et plus foncé (Fig. S1), et absence de tumeurs. Pour évaluer l’impact sur la durée de vie, nous avons mené une analyse de Kaplan-Meier (24) sur les schémas de mortalité des deux sexes comparés aux souris WT (Fig. 1). L’analyse a montré que les souris FAT10ko mâles et femelles présentaient une augmentation de 20 % de la durée de vie médiane comme de la durée de vie globale. Fait notable, 42 % des KO mâles et 52 % des KO femelles étaient encore en vie après la mort de la dernière souris WT.

Lorsque toutes les souris normales de l’étude étaient mortes, la moitié des souris FAT10 vivaient encore. Elles vivaient donc plus longtemps, paraissaient plus jeunes, mais étaient aussi plus minces :

Les souris FAT10ko sont plus maigres que leurs homologues témoins.

L’augmentation de la durée de vie chez les souris KO était associée à une adiposité fortement réduite. Les souris KO, indépendamment du sexe, prenaient significativement moins de poids que les souris WT (Fig. S2A). Les différences de poids devenaient plus marquées avec l’âge. Alors que les souris WT prenaient du poids tout au long de leur vie, l’essentiel de la prise de poids chez les souris KO se produisait avant l’âge de 12 mois.

C’est donc surtout l’augmentation du poids avec l’âge qui restait limitée chez les souris FAT10.

De la souris à l’être humain

C’est une bonne nouvelle pour les souris FIRKO et FAT10, mais quand nous, humains, en tirerons-nous quelque chose ? Cela ne vous surprendra pas : il faut encore beaucoup plus de recherches avant de pouvoir désactiver certains gènes ou récepteurs chez l’être humain.

Dans une étude de 2011, nous avons par exemple vu ce qui se passait chez des souris suivant un régime cétogène [7]. Les souris recevaient si peu de glucides qu’aucune insuline n’était produite. Les cellules graisseuses ne recevaient donc aucun signal pour stocker les acides gras sous forme de triglycérides. Chez ces souris, la teneur en graisse du foie s’est révélée augmentée. Ce n’était pas le cas chez les souris FIRKO et FAT10. Le fait que ces souris vivent plus longtemps laisse finalement penser que les bénéfices sont plus grands que les éventuels inconvénients, mais il reste agréable de pouvoir exclure certaines choses. Certaines choses n’ont peut-être pas d’effet sur votre espérance de vie, mais elles en ont sur votre joie de vivre. Des choses que les souris ne peuvent pas verbaliser et sur lesquelles les chercheurs n’ont pas encore testé.

Les chercheurs du Joslin Diabetes Center sont à la recherche de laboratoires pharmaceutiques souhaitant travailler avec eux au développement d’un médicament qui devrait permettre d’obtenir l’effet FIRKO chez l’être humain. Ces développements et d’autres comparables, où des percées technologiques nous protègent de certaines conséquences de certains comportements, comme manger sans grossir, ou nous récompensent pour quelque chose que nous n’avons pas fait, comme être musclé sans s’entraîner, détermineront de plus en plus notre avenir. J’ose donc faire la prédiction audacieuse que les salles de sport n’existeront plus d’ici les 15 prochaines années. Du moins pas sous leur forme actuelle, où beaucoup repose sur le fait de se pousser soi-même pour obtenir des résultats qui deviendront alors beaucoup plus faciles à atteindre. Ces technologies se développent de manière exponentielle et seront disponibles plus tôt que la plupart d’entre nous ne le pensent probablement.

Nous y consacrerons donc de plus en plus d’attention sur FITsociety.nl.

Références

1. Eaton, S.B., S.B.(3rd) Eaton, and M.J. Konner. Paleolithic nutrition revisited: A
   twelve year retrospective on its nature and implications. Eur. J. Clin. Nutr. 1:207-216,
   1997. Issues of Dietary Protein Intake in Humans 147
2. Cordain, L., J. Brand-Miller, S. Eaton, N. Mann, H.A. Holt, and J.D. Speth. World wide hunter gatherer (Plant:Animal) subsistence ratios: relevance for present day macronutrient recommendations. Am. J. Clin. Nutr. 71:682-692, 2000.
3. Mann, N. Dietary lean red meat and human evolution. Eur. J. Nutr. 39:71-79, 2000.
4. Blüher M, Michael MD, Peroni OD, Ueki K, Carter N, Kahn BB, Kahn CR. Adipose tissue selective insulin receptor knockout protects against obesity and obesity-related glucose intolerance. Dev Cell. 2002 Jul;3(1):25-38. PubMed PMID:12110165.
5. Canaan A, DeFuria J, Perelman E, et al. Extended lifespan and reduced adiposity in mice lacking the FAT10 gene. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2014;111(14):5313-5318. doi:10.1073/pnas.1323426111.
6. Joel R. Garbow, Jason M. Doherty, Rebecca C. Schugar, Sarah Travers, Mary L. Weber, Anna E. Wentz, Nkiruka Ezenwajiaku, David G. Cotter, Elizabeth M. Brunt, Peter A. Crawford. Hepatic steatosis, inflammation, and ER stress in mice maintained long term on a very low-carbohydrate ketogenic diet.American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology Published 1 June 2011 Vol. 300 no. 6, G956-G967 DOI: 10.1152/ajpgi.00539.2010