Investigadores: menos grasa debido a un defecto en el receptor de insulina

Los ratones con un defecto en el receptor de insulina tienen entre un 50 y un 70 por ciento menos de grasa corporal, independientemente de cuánto coman. Además, viven casi un 20% más. ¿Cuándo se beneficiará la gente de esta ciencia?

Defecto del receptor de insulina

Es el año 2002 cuando un par de investigadores de Boston aumentan las esperanzas del mundo obeso. Un par de ratones especiales levantan el velo y muestran una visión del futuro en la que los gimnasios son meras reliquias del pasado. Un futuro donde la diferencia entre un Big Mac con una Coca-Cola grande y una ensalada con agua de manantial sea sólo una diferencia de sabor. Un futuro en el que podrás comer más, estar más delgado e incluso vivir más. En todo el mundo se producen quemas de libros. No hay quemas políticas o religiosas, sino hogueras de personas anteriormente obesas que arrojan a la pira todos sus libros sobre dietas y pérdida de peso.

Puede parecer ciencia ficción (mal escrita), pero quienes se benefician de esto han estado caminando por esta tierra durante más de una década. Aunque, eso es un poco grandioso para un grupo de ratones de laboratorio especiales que pasan sus vidas (más largas) en una jaula.

La evolución se está quedando atrás

Demos un paso atrás para explicar una vez más el proceso que causa el peso no deseado en tantas personas. Para ello tenemos que remontarnos a la época de los cazadores y recolectores.

Desde la aparición de los humanos modernos hace unos 150.000 a 200.000 años, han sobrevivido principalmente de la caza y la recolección [1-3]. A veces era una celebración cuando habías cazado exitosamente otra vez, otras veces tenías poca o ninguna comida disponible para los días en que ese estúpido animal era demasiado rápido. Hace sólo unos 6.000 años la agricultura se convirtió en una importante fuente de nutrición. Si avanzamos rápidamente hasta la sociedad de consumo actual, veremos un enorme cambio en la disponibilidad de alimentos. Especialmente en el último siglo, los costos de los alimentos en Occidente se han reducido drásticamente. Por ejemplo, en 1930 el estadounidense promedio gastaba el 25% de sus ingresos en alimentos, mientras que hoy esa cifra es sólo alrededor del 10% [4]. La disponibilidad de alimentos ha aumentado al mismo tiempo y cada vez se necesita menos esfuerzo para obtenerlos. No hace falta desplazarse tanto (todo en un mismo supermercado), dedicar menos tiempo a cocinar, etc.

Almacenamiento de insulina y grasa "para un día lluvioso"

Por lo tanto, nuestros cuerpos han tenido que sobrevivir durante unos 150.000 a 200.000 años con una ingesta de alimentos muy irregular. Como resultado, el cuerpo ha aprendido, entre otras cosas, a almacenar ácidos grasos en las células grasas como combustible de reserva para momentos en los que hay poca nutrición disponible. La insulina juega un papel importante en esto. La insulina aumenta, entre otras cosas, cuando se consumen carbohidratos o azúcares, aumentando así la cantidad de glucosa en sangre. Parte de esto se almacena como glucógeno en los músculos mediante la acción de la insulina. Sin embargo, este almacenamiento es limitado. En las células grasas, la insulina envía una señal para dejar entrar los ácidos grasos. Una vez dentro, se convierten en triglicéridos, lo que significa que están, por así decirlo, encerrados en la célula grasa. De esta manera se puede almacenar mucha más energía.

Un sistema maravilloso si no sabes cuándo durante la semana tienes comida para comer y cuándo no. Sin embargo, en una época en la que hay un exceso de disponibilidad de alimentos, es una receta para la obesidad.

Esta acción de almacenamiento de grasa se produce con la ayuda de receptores celulares en las células grasas que responden específicamente a la presencia de insulina. Necesita insulina para mantener bajo el nivel de azúcar en la sangre, no solo aumentando el almacenamiento de grasa, sino también almacenando glucógeno en los músculos y haciendo crecer los músculos mediante la producción de proteínas. Las personas cuyas células no responden o responden mal a la presencia de insulina (resistencia a la insulina) tienen todo tipo de problemas. Pero, ¿qué sucede si desactivas específicamente los receptores de las células grasas? ¿Qué sucede si las células grasas no pueden "ver" la insulina mientras que en otras partes del cuerpo la insulina simplemente puede hacer su trabajo?

"ratones FIRKO"

Los investigadores del Centro de Diabetes Joslin y del Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de Harvard en Boston tienen la respuesta. Al menos, en ratones. En 2002 publicaron los datos de su investigación [5]. Desarrollaron ratones en los que los receptores de insulina en las células grasas de los ratones estaban desactivados; el llamado  knockout del receptor de insulina específico de grasa (o FIRKO) ratones.

Los receptores de insulina en los músculos todavía funcionan y, por lo tanto, pueden almacenar glucógeno y convertir aminoácidos en proteínas. Sin embargo, una vez que llega a las células grasas, la insulina no tiene ningún efecto. Los receptores que deberían entrar en acción están desactivados en los ratones FIRKO. El resultado: los ratones FIRKO tenían entre un 50 y un 70 por ciento menos de grasa que los ratones de control, independientemente de cuánto comieran. Además, vivieron casi un 18% más. Sorprendentemente, la posibilidad de desarrollar diabetes en el futuro (lo que también hace que los receptores de insulina en otras partes, como el hígado y los músculos, no funcionen correctamente) también fue menor en los ratones FIRKO.

Utilizando el sistema Cre-loxP, creamos ratones con alteración específica de la grasa del gen del receptor de insulina (ratones FIRKO). Estos ratones tienen poca masa grasa, pérdida de la relación normal entre la leptina plasmática y el peso corporal, y están protegidos contra la obesidad inducida por lesiones hipotalámicas y relacionada con la edad, y contra la intolerancia a la glucosa relacionada con la obesidad.

"ratones FAT10"

Más recientemente, en 2013, investigadores de Yale lograron resultados algo similares utilizando una ruta diferente [6]. Cambiaron el gen Transcripción adyacente 10 de HLA-F ("FAT10") apagado. Hasta donde sabemos, este gen está involucrado en el sistema inmunológico y es activo en la inflamación, pero aún no está claro su función. Los investigadores de Yale descubrieron algunas cosas notables en ratones con un gen FAT10 defectuoso. 

La eliminación del gen FAT10 prolonga la vida útil y reduce los biomarcadores asociados a la edad.

Los ratones FAT10ko envejecidos parecían más jóvenes que sus controles de la misma edad y sexo, con mantenimiento de masa muscular (sarcopenia retardada), pelaje más denso, suave y oscuro (Fig. S1) y ausencia de tumores. Para evaluar el impacto en la esperanza de vida, realizamos un análisis de Kaplan-Meier (24) sobre los patrones de mortalidad de los dos sexos en comparación con los ratones WT (Fig. 1). El análisis mostró que los ratones FAT10ko machos y hembras tuvieron un aumento del 20% tanto en la mediana como en la esperanza de vida general. En particular, el 42% de los KO machos y el 52% de las KO hembras permanecieron vivos después de la muerte del último ratón WT.

Cuando todos los ratones normales del estudio murieron, la mitad de los ratones FAT10 todavía estaban vivos. Así vivieron más, parecían más jóvenes, pero también más delgados:

Los ratones FAT10ko son más delgados que sus homólogos de control.

El aumento de la esperanza de vida en ratones KO se asoció con una adiposidad drásticamente reducida. Los ratones KO, independientemente del sexo, ganaron significativamente menos peso que los ratones WT (Fig. S2A). Las diferencias de peso se hicieron más pronunciadas con la edad. Mientras que los ratones WT aumentaron de peso a lo largo de su vida, la preponderancia del aumento de peso en los ratones KO se produjo a los 12 meses de edad.

En particular, el aumento de peso durante el envejecimiento permaneció limitado en los ratones FAT10.

De ratón a humano

Eso es bueno para los ratones FIRKO y FAT10, pero ¿cuándo nos beneficiará a los humanos? No le sorprenderá que sea necesario realizar más investigaciones antes de poder desactivar ciertos genes o receptores en las personas.

Por ejemplo, en un estudio de 2011 vimos lo que les sucedió a ratones con una dieta cetogénica [7]. A los ratones se les dieron tan pocos carbohidratos que no se produjo insulina. Como resultado, las células grasas no recibieron una señal para almacenar ácidos grasos en forma de triglicéridos. En estos ratones, el contenido de grasa del hígado parecía estar aumentado. Este no pareció ser el caso en los ratones FIRKO y FAT10. El hecho de que estos ratones vivan más tiempo sugiere en última instancia que las ventajas superan las posibles desventajas, pero aún así es bueno poder descartar ciertas cosas. Es posible que algunas cosas no afecten su esperanza de vida, pero sí afectan su disfrute de la vida. Cosas que los ratones no pueden expresar y que los investigadores aún no han probado.

Los investigadores del Centro de Diabetes Joslin buscan empresas farmacéuticas que quieran colaborar con ellos en el desarrollo de medicamentos que permitan alcanzar el efecto FIRKO en las personas. Estos y otros desarrollos similares, donde los avances tecnológicos nos protegen de ciertas consecuencias de cierto comportamiento (comer, no engordar), o nos recompensan por algo por lo que no hemos hecho nada (no entrenar, sino ser musculoso), determinarán cada vez más nuestro futuro. Me atrevo a hacer la audaz predicción de que los gimnasios ya no existirán dentro de los próximos 15 años. Al menos no en la forma actual en la que mucho se basa en esforzarse para lograr resultados que luego son mucho más fáciles de lograr. Estas tecnologías están creciendo exponencialmente y estarán disponibles antes de lo que la mayoría de nosotros probablemente pensamos.

Por lo tanto, prestaremos cada vez más atención a esto en FITsociety.nl.

Referencias

1. Eaton, SB, SB (3.º) Eaton y MJ Konner. Nutrición paleolítica revisada: A
   retrospectiva de doce años sobre su naturaleza e implicaciones. euros. J.Clin. Nutrición. 1:207-216,
   1997. Cuestiones relativas a la ingesta de proteínas en la dieta en seres humanos 147
2. Cordain, L., J. Brand-Miller, S. Eaton, N. Mann, H.A. Holt y J.D. Speth. Proporciones de subsistencia de cazadores-recolectores (plantas: animales) en todo el mundo: relevancia para las recomendaciones actuales de macronutrientes. Soy. J.Clin. Nutrición. 71:682-692, 2000.
3. Mann, N. Carne roja magra en la dieta y evolución humana. euros. J. Nutr. 39:71-79, 2000.
4. Blüher M, Michael MD, Peroni OD, Ueki K, Carter N, Kahn BB, Kahn CR. La desactivación selectiva del receptor de insulina del tejido adiposo protege contra la obesidad y la intolerancia a la glucosa relacionada con la obesidad. Célula de desarrollo. Julio de 2002; 3(1):25-38. PMID de PubMed: 12110165.
5. Canaán A, DeFuria J, Perelman E, et al. Vida útil prolongada y adiposidad reducida en ratones que carecen del gen FAT10. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 2014;111(14):5313-5318. doi:10.1073/pnas.1323426111.
6. Joel R. Garbow, Jason M. Doherty, Rebecca C. Schugar, Sarah Travers, Mary L. Weber, Anna E. Wentz, Nkiruka Ezenwajiaku, David G. Cotter, Elizabeth M. Brunt, Peter A. Crawford. Esteatosis hepática, inflamación y estrés en el RE en ratones mantenidos a largo plazo con una dieta cetogénica muy baja en carbohidratos. American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology Publicado el 1 de junio de 2011, vol. 300 no. 6, G956-G967 DOI: 10.1152/ajpgi.00539.2010