Forscher: weniger Fett durch Insulinrezeptor-Defekt

Mäuse mit einem Insulinrezeptor-Defekt haben 50 bis 70 Prozent weniger Körperfett, unabhängig davon, wie viel sie fressen. Außerdem leben sie fast 20% länger. Wann werden Menschen von dieser Wissenschaft profitieren?

Insulinrezeptor-Defekt

Es ist 2002, als einige Forscher in Boston die Hoffnung der Welt der Übergewichtigen auf sich ziehen. Eine Gruppe besonderer Mäuse hebt einen Zipfel des Schleiers und zeigt ein Zukunftsbild, in dem Fitnessstudios nur noch Relikte aus der Vergangenheit sind. Eine Zukunft, in der der Unterschied zwischen einem Big Mac mit großer Cola und einem Salat mit Quellwasser nur noch ein Geschmacksunterschied ist. Eine Zukunft, in der du mehr essen kannst, schlanker bist und sogar länger lebst. Überall auf der Welt finden Bücherverbrennungen statt. Keine politischen oder religiösen Verbrennungen, sondern Freudenfeuer ehemaliger Übergewichtiger, die alle ihre Bücher über Diäten und Abnehmen auf den Scheiterhaufen werfen.

Es klingt vielleicht wie schlecht geschriebene Science-Fiction, aber diejenigen, die davon profitieren, laufen schon seit mehr als einem Jahrzehnt auf dieser Erde herum. Obwohl das etwas groß ausgedrückt ist für ein paar besondere Labormäuse, die ihr längeres Leben in einem Käfig verbringen.

Die Evolution hinkt hinterher

Einen Schritt zurück, um noch einmal den Prozess zu erklären, der bei so vielen für ein unerwünschtes Gewicht sorgt. Dafür müssen wir kurz zurück in die Zeit der Jäger und Sammler.

Seit der Entstehung des modernen Menschen vor etwa 150.000 bis 200.000 Jahren hat er vor allem durch Jagen und Sammeln überlebt [1-3]. Manchmal ein Fest, wenn man wieder einmal erfolgreich gejagt hatte, dann wieder Tage mit wenig bis gar keiner Nahrung, wenn dieses dumme Tier zu schnell war. Erst vor etwa 6000 Jahren wurde Landwirtschaft zu einer wichtigen Nahrungsquelle. Spulst du zur heutigen Konsumgesellschaft vor, siehst du eine enorme Veränderung in der Verfügbarkeit von Nahrung. Vor allem im letzten Jahrhundert sind die Kosten für Nahrung im Westen drastisch gesunken. 1930 gab der durchschnittliche Amerikaner zum Beispiel noch 25% seines Einkommens für Nahrung aus, während es heute nur noch etwa 10% sind [4]. Die Verfügbarkeit von Nahrung ist in derselben Zeit gestiegen, und es kostet immer weniger Mühe, Nahrung zu bekommen. Du musst weniger lange dafür reisen (alles in einem Supermarkt), weniger Zeit mit Kochen verbringen und so weiter.

Insulin und Fettspeicherung "for a rainy day"

Unsere Körper mussten also etwa 150.000 bis 200.000 Jahre überleben, indem sie sehr unregelmäßig Nahrung bekamen. Dadurch hat der Körper unter anderem gelernt, Fettsäuren in Fettzellen als Reservebrennstoff für Zeiten zu speichern, in denen wenig Nahrung verfügbar ist. Insulin spielt dabei eine wichtige Rolle. Insulin steigt unter anderem, wenn du Kohlenhydrate oder Zucker aufnimmst und damit die Menge an Glukose in deinem Blut erhöhst. Ein Teil davon wird durch die Wirkung von Insulin als Glykogen in den Muskeln gespeichert. Diese Speicherung ist jedoch begrenzt. In Fettzellen gibt Insulin ein Signal ab, Fettsäuren hineinzulassen. Einmal drinnen werden sie in Triglyceride umgewandelt, wodurch sie gewissermaßen in der Fettzelle eingeschlossen sind. Auf diese Weise kann viel mehr Energie gespeichert werden.

Ein wunderbares System, wenn du nicht weißt, wann du in der Woche zu essen hast und wann nicht. In einer Zeit, in der Essen im Übermaß verfügbar ist, ist es jedoch ein Rezept für Adipositas.

Diese Aktion der Fettspeicherung geschieht mithilfe von Zellrezeptoren in den Fettzellen, die spezifisch auf die Anwesenheit von Insulin reagieren. Insulin brauchst du, um deinen Blutzucker niedrig zu halten, nicht nur indem es die Fettspeicherung erhöht, sondern auch indem es Glykogen in den Muskeln speichert und Muskeln durch die Bildung von Eiweißen wachsen lässt. Menschen, deren Zellen nicht oder schlecht auf die Anwesenheit von Insulin reagieren (Insulinresistenz), haben deshalb allerlei Probleme. Aber was passiert, wenn du spezifisch die Rezeptoren in den Fettzellen ausschaltest? Was passiert, wenn die Fettzellen dadurch das Insulin nicht "sehen" können, während Insulin anderswo im Körper einfach seine Arbeit tun kann?

"FIRKO-Mäuse"

Forscher des Joslin Diabetes Center and Department of Medicine an der Harvard Medical School in Boston haben die Antwort. Zumindest bei Mäusen. 2002 veröffentlichten sie die Daten ihrer Studie [5]. Sie entwickelten Mäuse, bei denen die Insulinrezeptoren in den Fettzellen ausgeschaltet wurden, die sogenannten fat-specific insulin receptor knockout- (oder FIRKO-) Mäuse.

Die Insulinrezeptoren in den Muskeln funktionieren weiterhin und sind also in der Lage, Glykogen zu speichern und Aminosäuren in Protein umzuwandeln. Bei den Fettzellen angekommen hat Insulin jedoch keinen Effekt. Die Rezeptoren, die in Aktion treten müssten, sind bei den FIRKO-Mäusen ausgeschaltet. Das Ergebnis: Die FIRKO-Mäuse hatten 50 bis 70 Prozent weniger Fett als die Kontrollmäuse, unabhängig davon, wie viel sie fraßen. Außerdem lebten sie fast 18% länger. Auffällig war auch, dass das Risiko, im höheren Alter Diabetes zu entwickeln, wobei also auch Insulinrezeptoren an anderer Stelle wie in Leber und Muskeln nicht gut funktionieren, bei den FIRKO-Mäusen niedriger war.

Mithilfe des Cre-loxP-Systems erzeugten wir Mäuse mit fettspezifischer Störung des Insulinrezeptor-Gens (FIRKO-Mäuse). Diese Mäuse haben eine niedrige Fettmasse, verlieren die normale Beziehung zwischen Plasma-Leptin und Körpergewicht und sind gegen altersbedingte sowie hypothalamische läsionsinduzierte Adipositas und adipositasbedingte Glukoseintoleranz geschützt.

"FAT10-Mäuse"

Etwas aktueller, im Jahr 2013, erzielten Forscher von Yale über einen anderen Weg vergleichbare Ergebnisse [6]. Sie schalteten das Gen HLA-F adjacent transcript 10 ("FAT10") aus. Dieses Gen ist, soweit bekannt, am Immunsystem beteiligt und wird bei Entzündungen aktiv, aber über seine Funktion ist noch vieles unklar. Die Forscher von Yale entdeckten ein paar bemerkenswerte Dinge bei Mäusen mit einem defekten FAT10-Gen.

Knockout des FAT10-Gens verlängert die Lebensdauer und reduziert altersassoziierte Biomarker.

Gealterte FAT10ko-Mäuse wirkten jünger als ihre alters- und geschlechtsgleichen Kontrollen, mit Erhalt der Muskelmasse (verzögerte Sarkopenie), dichterem, glatterem und dunklerem Fell (Abb. S1) und ohne Tumoren. Um den Einfluss auf die Lebensdauer zu bewerten, führten wir eine Kaplan-Meier-Analyse (24) der Sterbemuster beider Geschlechter im Vergleich zu WT-Mäusen durch (Abb. 1). Die Analyse zeigte, dass männliche und weibliche FAT10ko-Mäuse eine 20% höhere mediane und gesamte Lebensdauer hatten. Bemerkenswert ist, dass 42% der männlichen KOs und 52% der weiblichen KOs nach dem Tod der letzten WT-Maus noch lebten.

Als alle normalen Mäuse aus der Studie gestorben waren, lebte die Hälfte der FAT10-Mäuse noch. Sie lebten also länger, wirkten jünger, waren aber auch schlanker:

FAT10ko-Mäuse sind schlanker als ihre Kontrollgegenstücke.

Die erhöhte Lebensdauer bei KO-Mäusen war mit dramatisch reduzierter Adipositas verbunden. KO-Mäuse nahmen unabhängig vom Geschlecht signifikant weniger Gewicht zu als WT-Mäuse (Abb. S2A). Unterschiede im Gewicht wurden mit zunehmendem Alter deutlicher. Während WT-Mäuse über ihre Lebensdauer hinweg an Gewicht zunahmen, fand der Großteil der Gewichtszunahme bei KO-Mäusen bis zum Alter von 12 Monaten statt.

Vor allem die Gewichtszunahme während des Älterwerdens blieb bei den FAT10-Mäusen also begrenzt.

Von der Maus zum Menschen

Das ist schön für die FIRKO- und FAT10-Mäuse, aber wann haben wir Menschen etwas davon? Es wird dich nicht überraschen, dass doch etwas mehr Forschung nötig ist, bevor man bei Menschen bestimmte Gene oder Rezeptoren ausschalten kann.

In einer Studie aus dem Jahr 2011 sahen wir zum Beispiel, was mit Mäusen auf einer ketogenen Diät geschah [7]. Die Mäuse bekamen so wenig Kohlenhydrate, dass kein Insulin gebildet wurde. Dadurch erhielten die Fettzellen also auch kein Signal, Fettsäuren in Form von Triglyceriden zu speichern. Bei diesen Mäusen war der Fettgehalt der Leber erhöht. Das war bei den FIRKO- und FAT10-Mäusen nicht der Fall. Dass diese Mäuse länger leben, lässt letztlich vermuten, dass die Vorteile größer sind als die möglichen Nachteile, aber es ist trotzdem angenehm, wenn man bestimmte Dinge ausschließen kann. Manche Dinge haben zwar keinen Einfluss auf deine Lebensdauer, aber sehr wohl auf deine Lebensfreude. Dinge, die die Mäuse nicht ausdrücken können und auf die die Forscher noch nicht getestet haben.

Die Forscher des Joslin Diabetes Center suchen nach Pharmaunternehmen, die mit ihnen an der Entwicklung von Medikamenten arbeiten wollen, die es möglich machen sollen, den FIRKO-Effekt beim Menschen zu erreichen. Diese und vergleichbare Entwicklungen, bei denen technologische Durchbrüche uns vor bestimmten Folgen bestimmten Verhaltens bewahren (essen, aber nicht dick werden) oder uns gerade für etwas belohnen, wofür wir nichts getan haben (nicht trainieren, aber muskulös sein), werden unsere Zukunft in immer stärkerem Maße bestimmen. Ich wage daher die kühne Vorhersage, dass Fitnessstudios innerhalb von jetzt und den nächsten 15 Jahren nicht mehr existieren werden. Zumindest nicht in der heutigen Form, in der vieles darauf basiert, dich selbst zu pushen, um Ergebnisse zu erreichen, die dann viel leichter zu erreichen sind. Diese Technologien wachsen exponentiell und werden früher verfügbar sein, als die meisten von uns wahrscheinlich denken.

Wir werden diesem Thema daher auch auf FITsociety.nl immer mehr Aufmerksamkeit widmen.

Referenzen

1. Eaton, S.B., S.B.(3rd) Eaton, and M.J. Konner. Paleolithic nutrition revisited: A
   twelve year retrospective on its nature and implications. Eur. J. Clin. Nutr. 1:207-216,
   1997. Issues of Dietary Protein Intake in Humans 147
2. Cordain, L., J. Brand-Miller, S. Eaton, N. Mann, H.A. Holt, and J.D. Speth. World wide hunter gatherer (Plant:Animal) subsistence ratios: relevance for present day macronutrient recommendations. Am. J. Clin. Nutr. 71:682-692, 2000.
3. Mann, N. Dietary lean red meat and human evolution. Eur. J. Nutr. 39:71-79, 2000.
4. Blüher M, Michael MD, Peroni OD, Ueki K, Carter N, Kahn BB, Kahn CR. Adipose tissue selective insulin receptor knockout protects against obesity and obesity-related glucose intolerance. Dev Cell. 2002 Jul;3(1):25-38. PubMed PMID:12110165.
5. Canaan A, DeFuria J, Perelman E, et al. Extended lifespan and reduced adiposity in mice lacking the FAT10 gene. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2014;111(14):5313-5318. doi:10.1073/pnas.1323426111.
6. Joel R. Garbow, Jason M. Doherty, Rebecca C. Schugar, Sarah Travers, Mary L. Weber, Anna E. Wentz, Nkiruka Ezenwajiaku, David G. Cotter, Elizabeth M. Brunt, Peter A. Crawford. Hepatic steatosis, inflammation, and ER stress in mice maintained long term on a very low-carbohydrate ketogenic diet.American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology Published 1 June 2011 Vol. 300 no. 6, G956-G967 DOI: 10.1152/ajpgi.00539.2010